Jahre nach den Vorkommnissen in Raccoon City kämpft Chris Redfield verbissen gegen den Bio-Terrorismus, mittlerweile als Mitglied der BSAA ("Bio-Terrorism Security Assessment Alliance"). Sein neuester Auftrag schickt ihn ins heiße Herz von Afrika nach Kijuju, wo ein Furcht erregender neuer Virus die lokale Bevölkerung in aggressive und verstörende Kreaturen verwandelt.
Mithilfe seiner neuen Partnerin Sheva Alomar ist es Chris Aufgabe, die Hintergründe dieser Bedrohung aufzudecken. Der revolutionäre Koop-Modus in Resident Evil 5 erlaubt es erstmals zwei Spielern gleichzeitig, die Schrecken von Kijuju gemeinsam zu bekämpfen.
